Synthese von Warfarin (Racemat)

[Heuteufel]

Synthese von Warfarin (Racemat)

Warfarin [81-81-2]

In der nachfolgenden Synthese wird der Vitamin K-Antagonist Warfarin durch Michael-Addition von 4-Hydroxycumarin (http://forum.lambdasyn.org/index.php/topic,1396.0.html) und Benzylidenaceton (http://www.lambdasyn.org/synfiles/benzylidenaceton.htm) herstellt.

Zur Reaktion:

Für die Reaktion kann folgender Mechanismus formuliert werden:

Warfarin Mechanismus.gif (7.16 KB . 651x505 - angeschaut 3295 Mal)
Wie aus der Graphik ersichtlich handelt es sich bei der Reaktion um eine Michael-Addition zwischen dem 4-Hydroxycumarin als Michael-Donator und dem α,β-ungesättigten Benzylidenaceton als Michael-Akzeptor. Das Pyridin fungiert bei der Reaktion sowohl als Lösungsmittel, wie auch als Base (im Reaktionsmechanismus mit B: dargestellt).

Synthesevorschrift:

Je 0,1 Mol 4-Hydroxycumarin und Benzylidenaceton werden in ungefähr der dreifachen Menge ihres vereinigten Gewichts an Pyridin gelöst (die Reihenfolge in der dies geschieht ist unwichtig). Die Lösung wird für 24 Stunden unter Rückfluss gekocht, abkühlen gelassen und dann in das 15-fache ihres Volumens an Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wird mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert wodurch sich ein Öl abscheidet, welches über Nacht erstarrt. Dieser Feststoff wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert.
Man erhält weiße Kristalle, die bei etwa 161 °C schmelzen und gut in heißem Ethanol löslich sind; fast gar nicht aber in kaltem Wasser. In Basen löst sich das Produkt unter Bildung seines Salzes. Die Literaturausbeute beträgt ungefähr 40 % der Theorie.

Durchführung der Synthese:

Das Reaktionsgemisch nach 24 Stunden:

Warfarin 1.JPG (76.42 KB . 1024x683 - angeschaut 2746 Mal)

Über Nacht hat sich die milchige Lösung geklärt und ein leicht gelblicher Feststoff ist ausgefallen:

Warfarin 2.JPG (110.27 KB . 1024x683 - angeschaut 2825 Mal)

Verwendung:

Warfarin wird als Rodentizid verwendet; auch wenn dieser Einsatz aufgrund der Entwicklung effektiverer Wirkstoffe heutzutage nicht mehr so geläufig wie früher ist. In der Humanmedizin wird Warfarin als Antikoagulans eingesetzt. Seine blutgerinnungshemmende Wirkung, die man sich in der Medizin zunutze macht, um die Bildung von Blutgerinnseln zu vermeiden (oder zu behandeln), ist in hoher Dosierung für die tödliche Wirkung bei der Verwendung als Rattengift verantwortlich.

Quelle:

* Sittig, Marshall - Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (2nd Volume; Seite 1590)

Primärliteratur:

* Merck Index 9852
* Kleeman & Engel p.950
* PDR pp. 545, 852, 1606
* OCDS Vol. 1 p. 331 (1977)
* I.N. p. 1015
* REM p. 827
* Stahmann, M.A., Ikawa, M. and Link, K.P.; U.S. Patent 2,427,578; September 16, 1947; assigned to Wisconsin Alumni Research Foundation
* Schroeder, C.H. and Link, K.P.; U.S. Patent 2,765,321; October 2, 1956; assigned to Wisconsin Alumni Research Foundation

Bemerkung:

Ich habe mittlerweile eine scheinbar viel ergiebigere und einfache Synthese für 4-Hydroxycumarin (und auch für Warfarin) entdeckt.
Sobald ich die Zeit gefunden habe diese durchzuführen werde ich meine Ergebnisse posten.

Link: Diskussion und Kommentare zur Synthese