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Buttersäure verestern

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Mani:
Hi,

ich würde gerne einen Esther gemäß diesem Patent nachkochen: https://www.google.com/patents/EP1931356A2?cl=de Wenn ich den Text richtig verstehe müsste das bereits funktionieren:


--- Zitat ---In einem Rührkessel wurden 100 g Sorbit (0,55 mol) in 521,1 g Buttersäureanhydrid (3,3 mol) suspendiert. Nach Aufheizen der Suspension auf 160°C wurde die Mischung 4 Stunden weitergerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.


--- Ende Zitat ---

Ich brauch also nur 100g Sorbit, 521,1 g Buttersäureanhydrid (wie erstelle ich das aus Buttersäure`?) und das muss ich dann suspendieren (einfach hinein rühren?). Danach das ganze aufheizen auf 160 Grad und 4 Stunden rühren. Danach die überschüssige Säure entfernen, ist das auch ohne Vakuum möglich?

Hier die mMn wichtigsten Stellen des Patentes:

Es wurde überraschend gefunden, dass Ester von Buttersäure mit Kohlenhydraten und/oder mit Kohlenhydratpolyolen, also Sacchariden beziehungsweise Saccharidalkoholen, als dünndarmstabile Carrier für Butyrat eingesetzt werden können.

Demgegenüber werden bei erfindungsgemäß bevorzugtem Tributyrylsorbit beziehungsweise Tetrabutyrylsorbit überraschend ca. 0,7 g Butyrat pro 1 g Substrat freigesetzt. Ebenso wird auch aus erfindungsgemäß bevorzugtem Tributyrylxylit beziehungsweise Tetrabutyrylxylit bis zu 0,7 g Butyrat pro 1 g Substrat gebildet. Mit Buttersäureestern gemäß der Erfindung wird überraschend und vorteilhafterweise rund 3-mal mehr Butyrat im Vergleich zu nicht-veresterten Substraten gebildet. Wenn sie erfindungsgemäß eingesetzt werden, „liefern" die erfindungsgemäßen Buttersäureester, a) aufgrund der Freisetzung der veresterten Butyrat-Reste und vorzugsweise b) aufgrund des fermentativen Abbaus des Kohlenhydrat- beziehungsweise Kohlenhydratpolyolrests, im Dickdarm wesentlich mehr Butyrat als durch den rein fermentativen Abbau bekannter nicht-veresterter Substrate gebildet werden kann.

Diese Butyrat-Mengen könnten bereits bei einer Aufnahme von 0,7 bis 7 g/Tag von Buttersäureestern wie Tri- und Tetrabutyrylsorbit sowie Tri- und Tetrabutyrylxylit erzielt werden.

Bevorzugt weist der erfindungsgemäß verwendete Buttersäureester einen Substitutionsgrad (DS) von 3 bis 4 auf. Ebenfalls bevorzugt sind – je nach Anwendungsgebiet und Ausgangsverbindung – DS von 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 sowie 9. Bevorzugt ist der Buttersäureester partiell verestert und weist bevorzugt einen Veresterungsgrad von 10 bis 90 %, 30 bis 90 %, 40 bis 80 % und insbesondere von 50 bis 80 auf. Ebenfalls bevorzugt sind – je nach Anwendungsgebiet und veresterter Ausgangsverbindung – Veresterungsgrade von, mindestens beziehungsweise höchstens, 10, 20, 30, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 oder 95 %.

In einer bevorzugten Variante ist das Kohlenhydrat beziehungsweise das Kohlenhydratpolyol ein Monosaccharid, Disaccharid, Oligosaccharid, Polysaccharid. Bevorzugt sind auch Gemische aus mindestens einem Kohlenhydrat und mindestens einem Kohlenhydratpolyol, Mannit, Sorbit, Xylit, Lactit, Maltit, Erythrit, Isomalt, 1,6-GPS, 1,1-GPS, 1,1-GPM, hydriertes Stärkehydrolysat, hydrierter Glucosesirup und/oder ein Gemisch davon. Bevorzugt ist das Kohlenhydratpolyol ein C5-Polyol und/oder ein C6-Polyol. In einer weiteren bevorzugten Variante ist das Kohlenhydratpolyol ein Disaccharidpolyol.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist der erfindungsgemäß verwendete Buttersäureester Tributyrylsorbit, Tetrabutyrylsorbit, Tributyrylxylit, Tetrabutyrylxylit oder ein Gemisch davon und/oder ein Gemisch mit anderen Buttersäureestern. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischestern mit Butyrat und bevorzugt Acetat.

Hergestellt werden die Buttersäureester in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Umsetzung mit Buttersäureanhydrid oder Buttersäure. Das Molverhältnis Kohlenhydrat und/oder Kohlenhydratpolyol zu Buttersäure oder Buttersäureanhydrid beträgt je nach zu erzielendem DS in der Regel von 1 : 1 bis 1 : 10, vor allem von 1 : 3 bis 1 : 6. Die Veresterung kann in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Zinnoxalat erfolgen. Überschüssige Säure wird anschließend in an sich bekannter Weise entfernt.

Schaubild der Butyratbildung während der in vitro Fermentation mit Darmbakterien in Abhängigkeit von der Zeit bei der Verwendung unterschiedlicher Substrate.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1: Buttersäureester auf Basis von Sorbit (DS 3)
[0053]
In einem Rührkessel wurden 100 g Sorbit (0,55 mol) in 260,6 g Buttersäureanhydrid (1,65 mol) suspendiert. Nach Aufheizen der Suspension auf 160°C wurde die Mischung 2 Stunden weitergerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.
Beispiel 2: Buttersäureester auf Basis von Sorbit (DS 4)
[0054]
In einem Rührkessel wurden 100 g Sorbit (0,55 mol) in 347,4 g Buttersäureanhydrid (2,2 mol) suspendiert. Nach Aufheizen der Suspension auf 160°C wurde die Mischung 2 Stunden weitergerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.
Beispiel 3: Buttersäureester auf Basis von Sorbit (DS 6)
[0055]
In einem Rührkessel wurden 100 g Sorbit (0,55 mol) in 521,1 g Buttersäureanhydrid (3,3 mol) suspendiert. Nach Aufheizen der Suspension auf 160°C wurde die Mischung 4 Stunden weitergerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.
Beispiel 4: Buttersäureester auf Basis von Sorbit (DS 4)
[0056]
In einem Rührkessel wurden 100 g Sorbit (0,55 mol) in 290,2 g Buttersäure (3,3 mol) suspendiert und auf 160°C aufgeheizt. Bei dieser Temperatur wurde die Mischung mit 0,6 g Zinnoxalat versetzt und weitere 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach beendeter Reaktion und Entfernung des Katalysators wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.
Beispiel 5: Essig-Buttersäureester auf Basis von Sorbit (DS 6)
[0057]
In einem Rührkessel wurden 100 g Sorbit (0,55 mol) in 290,2 g Buttersäure (3,3 mol) suspendiert und auf 160°C aufgeheizt. Bei dieser Temperatur wurde die Mischung mit 0,6 g Zinnoxalat versetzt und weitere 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Danach wurde der Ansatz mit 112,1 g Essigsäureanhydrid (1,1 mol) versetzt und eine weitere Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach beendeter Reaktion und Entfernung des Katalysators wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.
Beispiel 6: Buttersäureester auf Basis von Isomalt (DS 5)
[0058]
In einem Rührkessel wurden 50 g Isomalt (0,14 mol) in 131 g Buttersäureanhydrid (0,83 mol) suspendiert. Nach Aufheizen der Suspension auf 160°C wurde die Mischung 2 Stunden weitergerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt. Als Produkt wurde ein klarer hellgelber Sirup erhalten.
Beispiel 7: Buttersäureester auf Basis von Xylit (DS 3)
[0059]
In einem Rührkessel wurden 100 g Xylit (0,66 mol) in 312,2 g Buttersäureanhydrid (1,97 mol) suspendiert und auf 160°C aufgeheizt. Nach 2 Stunden Reaktionszeit bei 160°C wurde die überschüssige Säure unter Vakuum entfernt und das Produkt als fast farbloser Sirup isoliert.
Beispiel 8: In vitro Verdaulichkeit von Buttersäureestern von Kohlenhydraten und Kohlenhydratpolyolen
[0060]
Zur Untersuchung der Dünndarm-Stabilität der Buttersäureester von Kohlenhydrat-Polyolen wurden die nachfolgend aufgelisteten Buttersäureester mit Lipasen und Esterasen aus dem Pankreas und dem Dünndarm inkubiert:
a. Tributyryl-Xylit
b. Tetrabutyryl-Xylit
c. Pentabutyryl-Xylit
d. Tributyryl-Sorbit
e. Tetrabutyryl-Sorbit
f. Tetrabutyryl-diacetyl-Sorbit
g. Hexabutyryl-Sorbit
h. Pentabutyryl-Isomalt
i. Heptabutyryl-diacetyl-Isomalt
j. Octabutyryl-Isomalt
Enzympräparation aus der Dünndarmmucosa
[0061]
Esterasen des Dünndarms wurden aus Schweinedünndarm isoliert. Dazu wurde ein 18 m langer Dünndarm eines frisch geschlachteten Schweins in 6 × 3 m Abschnitte unterteilt, die Mucosa der einzelnen Abschnitte präpariert und im Ultraturrax homogenisiert. Nach anschließender Zentrifugation wurde die Esterase im löslichen Überstand erhalten. Esteraseaktivität war über den gesamten Dünndarm nachweisbar, wobei die höchste Aktivität im Abschnitt 4 (9–12 m) lokalisiert war.
Untersuchung der Dünndarm-Stabilität
[0062]
20 mg Tributyrin (Kontrollsubstanz) beziehungsweise Buttersäureester wurden zusammen mit 4 mg Taurocholsäure in 1680 μL 100 mM Phosphatpuffer, pH 7,5 emulgiert, mit 220 μL einer 0,06 %igen Pankreatinlösung und 100 μL Mucosaüberstand mit Esteraseaktivität (s. o.) versetzt und für 3 h bei 37 °C unter Rühren inkubiert. Am Ende der Reaktion wurde das freigesetzte Butyrat mittels GC bestimmt.
Ergebnisse
[0063]
Die Kontrolle Tributyrin wurde unter den Inkubationsbedingungen maximal, d.h. bis auf die Stufe des Monobutyrats gespalten.
[0064]
In 1 sind die Hydrolyseraten der einzelnen Buttersäureester einschließlich der Standardabweichung (n=2) dargestellt. Die vollständig veresterten Polyole (Hexabutyryl-Sorbit, Tetrabutyryl-diacetyl-Sorbit, Octabutyryl-Isomalt und Heptabutyryl-diacetyl-Isomalt) wurden nur zu 0–2,1 % hydrolysiert. Daneben erwiesen sich auch Pentabutyryl-Isomalt und Tributyryl-Sorbit als resistent gegenüber einem enzymatischen Abbau. Aus Tetrabutyryl-Sorbit beziehungsweise Tri-, Tetra- und Pentabutyryl-Xylit wurden 10,7–22,4 % Butyrat freigesetzt. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass Buttersäureester von Kohlenhydrat-Polyolen während der Dünndarmpassage nicht oder nur unwesentlich hydrolysiert wurden und daher Dünndarm-stabil waren.
[0065]
Die Säurestabilität im Zuge der Magenpassage wurde durch Inkubation bei pH 2,0 für 3,5 h bei 37°C bestimmt.
[0066]
Aus einer 1 %igen -Suspension, der Tourocholsäure als Emulgator zugesetzt war, wurden lediglich 0 bis 0,43 % des maximal verfügbaren Butyrats freigesetzt. Buttersäureester sind daher auch im Magen stabil.
Beispiel 9: In vitro Fermentation von Buttersäureestern von Xylit, Sorbit beziehungsweise Isomalt
[0067]
In in vitro Fermentationsexperimenten mit Darmbakterien des menschlichen Dickdarms wurde untersucht, ob oben gelistete Buttersäureester von Dickdarmbakterien beziehungsweise deren Enzymen hydrolysiert und verstoffwechselt werden und Butyrat im Dickdarm freigesetzt wird.
Medium
[0068]
Für in vitro-Fermentationsexperimente wurde das folgende Medium verwandt:
Trypton   1,5 g/l
Yeast extract   1,0 g/l
KH2PO4   0,24 g/l
Na2HPO4   0,24 g/l
(NH4)2SO4   1,24 g/l
NaCl   0,48 g/l
MgSO4 × 7 H2O   0,10 g/l
CaCl2 × 2 H2O   0,06 g/l
FeSO4 × 7 H2O   2 mg/l
Resazurin   1 mg/l
Cystein/HCl   0,5 g/l
Vitaminlösung (nach DSM 141)   0,5 ml/l
Spurenelementelösung (nach DSM 141)   9,0 ml/l
NaHCO3   2,0 g/l
pH 7,0   
Kultivierung von Darmbakterien mit Buttersäureestern
[0069]
9 ml des oben beschriebenen anaeroben Mediums wurden mit 0,5 % (w/v) des zu testenden Buttersäureesters und 0,2 % (w/v) Taurocholsäure versetzt. Dieses Medium wurde anschließend mit 1 ml einer 10 %igen Fäzessuspension (Mischfäzes dreier Probanden) in anaerobem 50 mmol/l Phosphatpuffer, pH 7,0, dem 0,5 g/l Cystein/HCl als Reduktionsmittel zugesetzt worden war, beimpft.
[0070]
Hungate-Röhrchen wurden 72 h unter Schütteln bei 37 °C inkubiert, zu unterschiedlichen Zeitpunkten Proben entnommen und diese auf kurzkettige Fettsäuren, Milchsäure und pH-Wert untersucht. Das Ausmaß der Verstoffwechselung der Testsubstanzen erfolgte über die Bestimmung der Freisetzung von Butyrat. Ergebnisse Tabelle 1: Bilanzierung der Butyratbildung im in vitro-Fermentationsversuch Bild nicht verfügbar
* = Steigerung der Butyrat-Konzentration im Fermentationsmedium im Vergl. zum nicht versterten Kohlenhydrat beziehungsweise Kohlenhydratpolyol
a) Fermentation der Buttersäureester von Isomalt
[0071]
Aus Tabelle 1 wird deutlich, dass bei der Fermentation von Isomalt etwa 0,2 g Butyrat/g Substrat gebildet wurden. Bei der Fermentation von Octabutyryl- beziehungsweise Heptabutyryl-diacetyl-Isomalt wurden jeweils ca. 0,1 g Butyrat/g Substrat erzielt, d. h. es wurde fast kein zusätzliches Butyrat aus diesen Substanzen freigesetzt. Bei der Fermentation von Pentabutyryl-Isomalt wurde 0,2 g Butyrat/g Substrat gebildet.
b) Fermentation der Buttersäureester von Sorbit
[0072]
Bei der Fermentation der Substanzen Tri- beziehungsweise Tetrabutyryl-Sorbit konnte bereits nach kurzer Fermentationszeit ein starker Anstieg des Butyrat in den Fermentationsbrühen beobachtet werden. Nach 72 h wurden Werte von 0,7 g Butyrat/g Substrat nachgewiesen, während bei Fermentation des nicht veresterten Sorbits lediglich 0,3 g Butyrat/g Substrat entstand (Tabelle 1). Die Butyratbildung aus Tri- beziehungsweise Tetrabutyryl-Sorbit lag somit um mehr als das zweifache über der aus Fermentation des unveresterten Sorbits.
[0073]
Hexabutyryl-Sorbit wurde von den Darmbakterien weniger verstoffwechselt als Tri- beziehungsweise Tetrabutyryl-Sorbit, was durch die geringe Butyratbildung von 0,2 g Butyrat/g Substrat belegt wird.
c) Fermentation der Buttersäureester von Xylit
[0074]
Die Fermentation von Tetrabutyryl-Xylit mit Darmbakterien ergab eine Butyratbildung von 0,7 g Butyrat/g Substrat gegenüber 0,3 g bei Fermentation des nicht veresterten Xylits. Dieser Wert entspricht einem mehr als zweifachen Anstieg der Butyratbildung. Auch aus Tributyryl-Xylit beziehungsweise dem komplett veresterten Pentabutyryl-Xylit wurden gegenüber dem nicht veresterten Kohlenhydrat-Polyol große Mengen an Butyrat freigesetzt (Tabelle 1).
[0075]
Die Ergebnisse zeigen, dass bei Einsatz von Buttersäureestern von Kohlenhydrat-Polyolen in in vitro Fermentationsexperimenten mit menschlichen Darmbakterien die Butyratbildung mehr als das 3-fache gegenüber derjenigen Butyratbildung gesteigert werden kann, die durch Fermentation nicht veresterter Kohlenhydrate oder resistenter Stärke erreicht werden kann. Buttersäureester von Kohlenhydraten beziehungsweise Kohlenhydrat-Polyolen eignen sich als Dünndarm-stabile Butyratcarrier für den Dickdarm, wobei Tributyryl-Sorbit, Tetrabutyryl-Sorbit und Tetrabutyryl-Xylit aufgrund ihrer hohen Butyratbildung besonders geeignet sind.

LG

Phil:
Patente sind immer mit Vorsicht zu geniessen, mach mal einen Versuch dann weist Du es. Ich denke nicht dass es so einfach geht. Ich kann mich aber auch teuschen.

Mani:
Hallo Phil,

danke für deinen Beitrag. Ich werde mal eine kleine Testmenge herstellen, aber für das MS habe ich kleine Referenzprobe, wie also weiß ich das es geklappt hat? Wo ich noch hänge, wie bekomme ich aus der Buttersäure das Buttersäureanhydrid? Oder geht das mit reiner Buttersäure auch?

LG Mani

synthon:
Verestern kann man prinzipiell auch mit Buttersäure, unter entsprechender Katalyse. Ohne dir zu nahe treten zu wollen - wenn dir schon derartige Grundlagen der organischen Chemie fehlen, bezweifle ich doch, dass dir die Synthese ohne Probleme gelingt. Vielleicht noch ein bisschen mehr einlesen?

Man kann aus Buttersäure theoretisch auch das Buttersäureanhydrid gewinnen, aber das dürfte sich kaum lohnen.
https://de.wikipedia.org/wiki/Butters%C3%A4ureanhydrid#Gewinnung_und_Darstellung

Buttersäure siedet bei 163°C, Buttersäureanhydrid bei 198°C, jeweils unter Normdruck. Das ohne Vakuum abzudestillieren, benötigt entsprechend hohe Temperaturen. Gefahr der Zersetzung und/oder Bildung von Nebenprodukten ist da in der Organik allgemein hoch. Hochsiedende Substanzen sollte man schon unter Vakuum abziehen, um seine Zielverbindung zu schonen.

Patente nachkochen - viel Spaß. Da steht gerade genug drin, um Patentschutz zu bekommen, aber alle speziellen Details werden weggelassen. Das sind keine Kochvorschriften, die aus Nächstenliebe jedem zugänglich gemacht werden, sondern juristische Verklausulierung chemischer Vorgänge. Bei simplen Reaktionen wie einer Veresterung mag das alles noch relativ sein, aber der Teufel steckt dann eben im Detail.

Mani:
Hi synt,

die Kritik ist berechtigt, ich frage mich auch ob das mit entsprechend geringem Aufwand gelingt, klar wenn man sich ordentlich einliest klappt das sicher ohne Probleme, aber dazu braucht man einiges an Zeit die ich gerade nicht habe, darum meine Frage ob das auch so möglich ist, momentan scheitert es ja schon an de Vakuumdestile, hab nämlich keine. Vielleicht findet sich hier jemand der das gegen etwas Geld mal machen will, vielleicht weil ihn die Synthese eh reizt? Andernfalls lese ich noch etwas und schau ob ich an den Punkt komme wo ich das wirklich verstehe und entsprechend sicher nachkochen kann. Soweit ich das jetzt grob überblicke sollte es ja nicht all zuschwer sein wenn ich mich etwas einlese. Was mich aber abschreckt, ohne Ref Substanz weiß ich ja gar nicht ob es geklappt hat, oder?

LG

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