Um es gleich vornweg zu nehmen: Bei dieser Synthese konnte zwar das gewünschte Produkt isoliert werden, allerdings war die Ausbeute inakzeptabel schlecht. Ob dies an Fehlern, die ich gemacht habe, oder an der Synthesevorschrift liegt, ist mir unklar. Kritik und Vorschläge zur Verbesserung der Ausbeute sind erwünscht ;-).
Synthese von 4-Hydroxycumarin
4-Hydroxycumarin [1076-38-6]
In der nachfolgenden Synthese wird 4-Hydroxycumarin ausgehend von Meldrumsäure und Phenol hergestellt. Zuerst wird Malonsäure-monophenylester hergestellt, dann wird dieser durch Kochen mir Eatons Reagenz in 4-Hydroxycumarin umgewandelt.
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Derivate des 4-Hydroxycumarins wirken als Vitamin K-Antagonisten und haben somit eine blutgerinnungshemmende Wirkung. Diese Derivate werden als Rodentizide, aber auch in der Medizin als Antikoagulantien verwendet.
Zum Beispiel kann man Warfarin durch Michael-Addition von 4-Hydroxycumarin und Benzylidenaceton herstellen.
Synthesevorschrift:
a) Malonsäure-monophenylester:
Eine Mischung von 13,1 g Phenol und 20 g Meldrumsäure wird 4 Stunden bei 90 °C gerührt. Nachdem die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird sie mit Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, so dass sich zwei Phasen bilden. Die organische Phase wird verworfen, und die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1-2 gebracht und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel abrotiert. Man erhält 23 g Malonsäure-monophenylester (92 % der Theorie). Eine Probe der Substanz wird zur Analyse aus Benzol umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 68-69 °C (lit.: 71 °C).
b) 4-Hydroxycumarin:
Es werden 90 ml Eatons Reagenz (eine 7,7 %-tige Lösung von Phosphorpentoxid in Methansulfonsäure) und 5,4 g Malonsäure-monophenylester für eine Stunde bei 70 °C gerührt. Dann wird die Lösung unter heftigem Rühren mit Wasser versetzt, wobei rohes 4-Hydroxycumarin ausfällt. Dieses wird unter über eine Filternutsche abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ethanol erhält man 3,7 g reines 4-Hydroxycumarin (Ausbeute von 75%). Der Schmelzpunkt beträgt 206 °C (lit.: 211-213 °C)
Durchführung der Synthese:
Das Phenol und die Meldrumsäure werden in einem Kolben vorgelgt.
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Das Reaktionsgemisch nach Ende der Reaktion. Beim Abkühlen haben sich Kristalle gebildet.
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Es wird Ethylacetat zum Reaktionsgemisch gegeben, bis sich alles gelöst hat, dann gesättigte NaHCO3-Lösung, bis kein Schäumen mehr beobachtet werden kann.
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Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure stark sauer eingestellt.
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Es wird mit 3 Mal 100 ml Dichlormethan extrahiert.
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Durch Zufall entdeckte ich, dass durch Waschen mit Petrolether Verunreinigungen effektiv entfernt werden können. Es wurden jedoch nur 6 g Produkt erhalten anstatt der erwarteten 23 g. Die Gründe hierfür sind unklar. Vielleicht ist der Verteilungskoeffizient ungünstig, und man hätte öfters mit Dichlormethan auschütteln müssen, oder es wurde nicht mehr Produkt gebildet.
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Eatons Reagenz wird durch Lösen von Phosphorpentoxid in Methansulfonsäure hergestellt:
Am Anfang.
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Alles Phosphorpentoxid ist in Lösung gegangen.
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Das Reaktionsgemisch nach Ende der Reaktion.
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Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen. Ein Niederschlag fällt aus.
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Beim Versuch diesen Niederschlag, wie in der Synthesevorschrift angegeben, aus Ethanol umzukristallisieren stellte sich heraus, dass 4-Hydroxycumarin viel zu gut in Ethanol löslich ist, um es daraus umkristallisieren zu können. Es wurde also ein Ethanol-Wasser Gemisch verwendet – mit relativ schlechten Resultaten. Nach zwei Mal Umkristallisieren aus Ethanol-Wasser wurden 1,8 g gelbe Kristalle erhalten, die bei 209 °C schmelzen. Der Schmelzpunkt liegt somit näher am Literaturwert, als der in der Synthesevorschrift angegebene; die Farbe ist jedoch etwas zu dunkel. Die Ausbeute ist auch hier sehr schlecht, was höchstwahrscheinlich an den Problemen bei der Umkristallisation liegt.
Nach 1 Mal Umkristallisieren.
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Nach dem 2-ten Mal.
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Quelle:
In Anlehnung an "Bull. Korean Chem. Soc. 2007, Vol. 28, No. 7" [ Invalid Attachment ]
Link: Diskussion und Kommentare zur Synthese (http://forum.lambdasyn.org/index.php/topic,1924.0.html)