Synthese von Moclobemid

[likenobody]

Hallo Zusammen,

hat jemand die Synthese von Moclobemid schonmal durchgeführt und eine entsprechende Vorschrift?

Die CAS Nr. ist die 71320-77-9

Vielen Dank schonmal.

[Mephisto]

Eine einfache Amidkupplung. Die Synthese geht auf das Patent DE 2706179 der Firma Hoffmann-La Roche zurück. Die Synthese ist dort wie folgt beschrieben.


Moclobemid-Synthese.png (3.78 KB . 597x89 - angeschaut 1453 Mal)
35 g p-Chlorbenzoylchlorid werden unter Rühren und Eiswasserkühlung zu einer Lösung von 26 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in 200 ml Pyridin getropft. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand zweimal mit 200 ml Toluol wieder eingedampft. Dann wird der feste Rückstand in 300 ml Eiswasser und 300 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 3N Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Die Phasen werden getrennt und der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 41.5 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 137°c.

Klappt garantiert, aber in einer Fabrik nehmen die eventuell andere Reagenzien zum Kuppeln (wie T3P). Säurechloride sind, wie Du sicher weißt, die einfachste Art der Säureaktivierung. Das Säurechlorid erhältst Du aus Thionylchlorid und der p-Chlorbenzoesäure (z.B. einfach am Roti runterziehen).

Willst Du das Nachkochen? Dann gibt es viele alternative Kupplungsmethoden, wie die Aktivierung mit DIC oder DCC und HOBt in DCM und Et₃N als Base. Kommt darauf an, welche Chemikalien Dir zu Verfügung stehen.

[Heuteufel]

Im Journal of Chemical Education ist eine etwas bequemere Synthese beschrieben. Die Reaktion wird dort unter Eiskühlung in Aceton als Lösungsmittel durchgeführt. Das Produkt fällt als Hydrochlorid aus und kann aus Ethanol (oder iPrOH) umkristallisiert oder mit NH₃ in die die freie Base überführt werden. Pyridin abrotieren ist eklig. 
Eine andere Frage ist, ob sich das Morpholin-Derivat aus leicht zugänglichen Edukten herstellen lässt. Wenn man bis alle Edukte hat, ist es auf jeden Fall eine sichere Sache.

[likenobody]

Hallo zusammen,

zunächst vielen Dank, aber wie schon richzig erkannt ist mein problem jetzt die edukt-Synthese

Weiß hier jemand nochmals Abhilfe?

[Heuteufel]

Ich nehme an, dein Problem ist nur das Morpholin-Derivat, oder? Eine Synthese, die ich vielversprechend finde geht so: Michael-Addition von Morpholin + Acrylsäureethylester, dann Hydrazinolyse des Produkts, dann das Hydrazin-Derivat mit Natriumnitrit zum Azid umsetzen, welches eine Curtius-Umlagerung eingeht. Alle Edukte sind gängige Laborchemikalien...
Quelle: Research on Chemical Intermediates 2010, Vol. 36, Issue 5, p. 523-528.
Wenn du diese Route wirklich kochen willst (und was postest ), kann ich schauen, ob ich mehr dazu finde.

[likenobody]

Hier habe ich nochmals infos gefunden

http://www.lycaeum.org/rhodium/chemistry/moclobemide.html

Jetzt mal schauen wie ich des machen kann... dake euch

[Mephisto]

Im Journal of Chemical Education ist eine etwas bequemere Synthese beschrieben. Die Reaktion wird dort unter Eiskühlung in Aceton als Lösungsmittel durchgeführt.

Super, gerade Aceton ist genau das richtige Lösemittel für freie Amine …
… um Ausbeuteverluste durch die Bildung Schiff'scher Basen zu erhalten . Eigentlich ein grober Schnitzer für ein Lehrjournal .

Hier habe ich nochmals infos gefunden

http://www.lycaeum.org/rhodium/chemistry/moclobemide.html

Jetzt mal schauen wie ich des machen kann... dake euch

Eine von vielen Möglichkeiten zur Synthese des N-(2-Aminoethyl)-morpholins. Berichte bitte im Gegenzug über Deine Versuche.

[Heuteufel]

Super, gerade Aceton ist genau das richtige Lösemittel für freie Amine …
… um Ausbeuteverluste durch die Bildung Schiff'scher Basen zu erhalten Cheesy. Eigentlich ein grober Schnitzer für ein Lehrjournal Embarrassed.

Gut bemerkt, ich muss zugeben, ich habe gar nicht daran gedacht , aber ich bin mir auch nicht sicher, ob die Tatsache, dass das Lömi ein Keton ist, zu merkbaren Ausbeuteverlusten führt. Die haben da (laut Text) empirisch verschiedene Lösungsmittel getestet und gefunden: muss unpolar sein (damit das Hydrochlorid ausfällt) und Diethylether war zu niedrigsiedend, und hat punktuell angefangen zu sieden beim Eintropfen... Aceton schien optimal zu sein. Reaktionskinetik ist ein nicht vernachlässigbarer Fakor: Iminbildung geht langsam, die Bildung des Amids sowas von ruckzuck. Da ist das Amin auch schon weg, bevor es überhaupt das I von Imin sagen konnte (und wenn es Schiff´sche Base sagen muss, hat es erst recht keine Chance, weil das ist ein noch viel längeres Wort). Vielleicht ist Aceton kein optimales Lösungsmittel, aber ohne experimentelle Überprüfung würde ich mal nicht zu hart mit den Autoren sein. 
EDIT: Die Reaktion in Aceton zu machen würde ich trotzdem nicht mehr wollen. Ich persönlich wurde es mit MTBE versuchen. Übrigens: nach dem zutropfen im Eisbad noch ein bisschen bei RT. rühren lassen!

Hier habe ich nochmals infos gefunden

http://www.lycaeum.org/rhodium/chemistry/moclobemide.html

Jetzt mal schauen wie ich des machen kann... dake euch

Eine von vielen Möglichkeiten zur Synthese des N-(2-Aminoethyl)-morpholins. Berichte bitte im Gegenzug über Deine Versuche.

Ja, da gibst noch mehr...hab bloß das Beispiel ausgewählt, nach dem ich am ehesten kochen würde (vorausgesetzt ich muss so billige/leicht zugängliche Edukte wie möglich nehmen).

[Mephisto]

Reaktionskinetik ist ein nicht vernachlässigbarer Fakor: Iminbildung geht langsam, die Bildung des Amids sowas von ruckzuck.

Stimmt, daher klappt die Reaktion. Trotzdem ist es dilettantisch von dem Autoren ein Lösemittel zu wählen, das eine eigene Reaktion mit dem Edukt eingeht.

Und nur nebenbei: das Arbeiten ohne zusätzliche Base wie Triethylamin ist auch nicht so gut. Das HCl, das aus der Reaktion von Säurechlorid und Amin entsteht, kann nicht nur das Produkt fällen. Unbeabsichtigtes Mitfällen des Edukts ist ebenfalls möglich. Das erklärt zudem auch die Ausbeuten von 36-78%, bei einer Reaktion die durchaus quantitativ ablaufen kann. Edit: Wenn man von Aceton zu MTBE wechselt könnte das Ausfallen des Edukts deutlicher in Erscheinung treten.

EDIT: Die Reaktion in Aceton zu machen würde ich trotzdem nicht mehr wollen. Ich persönlich wurde es mit MTBE versuchen.

Da hast Du Recht, MTBE wäre bei der Reaktion gut.

[Phil]

Vergesst nicht es  ist ein Patent, die bauen absichtlich Fehler ein.

[Mephisto]

Vergesst nicht es  ist ein Patent, die bauen absichtlich Fehler ein.

Zuletzt ging es um die Vorschrift aus dem Journal of Chemical Education (DOI: 10.1021/ed085p1424). Da es da um Schul- und Studentenversuche geht, sollten die Vorschriften möglichst fehlerfrei sein, oder zumindest die langsame Reaktion von Amin und Aceton ansprechen (was leider nicht der Fall war).

Die Patentvorschrift (2. Posting im Thread) ist an sich ganz gut. Pyridin wird dort als Lösungsmittel und Base verwendet, muss dann aber abgezogen werden. Das ist wegen der sehr starken Geruchsbelästigung und des hohen Siedepunkts der Nachteil der Patentvorschrift.

[Heuteufel]

Pyridin wird dort als Lösungsmittel und Base verwendet, muss dann aber abgezogen werden. Das ist wegen der sehr starken Geruchsbelästigung und des hohen Siedepunkts der Nachteil der Patentvorschrift.

...und ein Teil des Pyridins wird ja zum Hydrochlorid. Dieses kann nicht abgezogen werden und möglicherweise hat das Produkt am Ende einen Pyridin-Geruch, der erst nach längerem Stehen im Exsikkator weggeht. Ich würde vielleicht was wie eine Reaktion in MTBE oder auch Toluol (rep. doch DCM) mit Triethylamin als Base versuchen...vielleicht noch ein winziger Tropfen DMAP. Alles Abziehen, Wasser drauf, basisch, extrahieren... 

PS: Wenn ich mich recht erinnere, steht in dem Paper auch Isopropanol als Lösungsmittel...ich fasse es nicht! (das Säurechlorid in iPrOH vorlegen und langsam...?!)
EDIT: OK, man tropft wohl eher das Säurechlorid zu einer Lösung des Amins...aber dann ist das mit dem Aceton natürlich ganz schlecht.

[kwecksilber_klaus]

Ja, da gibst noch mehr...hab bloß das Beispiel ausgewählt, nach dem ich am ehesten kochen würde (vorausgesetzt ich muss so billige/leicht zugängliche Edukte wie möglich nehmen).

Bis(2-Chlorethyl)ether ist vielleicht billig, unterliegt aber als Edukt für Stickstoffloste eben auch der Überwachung von chemiewaffenfähigen Stoffen. Einfach mal in Syrien nachfragen...

[Heuteufel]

Klaus, die Synthese mit Bis(2-Chlorethyl)ether (auch ein übles Kanzerogen) ist die hier, nicht mein Vorschlag:

Hier habe ich nochmals infos gefunden

http://www.lycaeum.org/rhodium/chemistry/moclobemide.html

Jetzt mal schauen wie ich des machen kann... dake euch

unterliegt aber als Edukt für Stickstoffloste eben auch der Überwachung von chemiewaffenfähigen Stoffen.

Was heißt das konkret? Es gibt viele Chemikalien, wie auch Dischwefeldichlorid, deren Herstellung und Handel überwacht wird. Das hat jedoch in der Regel keinen Einfluss auf die im Labor üblichen Mengen. Ich denke, ein Labor, etc. kann z.B. ohne weitere Probleme 100 ml Bis(2-Chlorethyl)ether bei einem Chemikalienhändler wie Sigma-Aldrich bestellen. Oder liege ich da falsch?   

[kwecksilber_klaus]

So liebe Freunde,

ich würde die Synthese gerne mal ausprobieren.

Folgende Bedenken habe ich:

1. Aceton als Lösungsmittel halte ich wie die Vorredner, auch für eher ungeeignet.

2. Ohne Zusatz einer Base wie Pyridin oder Triethylamin wird, wie bereits von Heuteufel angemerkt, wahrscheinlich das Edukt N-(2-Aminoethyl)-Morpholin am tertiären Stickstoff protoniert und fällt ebenfalls aus, was eine Ausbeuteminderung nach sich zieht, die aufgrund des Preises (ca. 100€/100g) des Edukts absolut vermieden werden sollte.

Eigenherstellung des N-(2-Aminoethyl)-Morpholin kommt aufgrund der extremen Toxizität von Bis-(2-chlorethyl)ether nicht in Frage.

3. Die Aufreinigung des Produkts durch Hydrochloridfällung mit Umkristallisation als ersten und/oder einzigen Schritt halte ich aufgrund der anderen protonierbaren Substanzen wie Pyridin, Triethylamin und N-(2-Aminoethyl)-Morpholin für wenig zielführend.

Sinnvoller erscheint hier eine destillative Trennung, wobei Moclobemid mit 447°C/760mmHg hier die höchstsiedende Komponente darstellt. Nach destillativer Abtrennung der anderen Bestandteile macht eine Umkristallisation deutlich mehr Sinn.

Mein Vorschlag, der bitte rege diskutiert werden soll, wäre:

• Vorlegen von 1 eq. N-(2-Aminoethyl)-Morpholin und 1,25 eq. Triethylamin in eisgekühltem tert-Butylmethylether (TBME)
• Tropfenweise Zugabe von 1,1 eq. 4-Chlorbenzoylchlorid in TBME, sodass die Temperatur unter 10°C bleibt
• Langsames Erwärmen unter Rühren auf Raumtemperatur
• Neutralisation und Hydrolyse des billigen, nicht verbrauchten Säurechlorids mit 2eq. NH3-Lösung
• Sofern notwending, basisch stellen der Reaktionslösung auf pH 10
• Mehrfaches Waschen der Reaktionslösung mit Wasser, hierbei wird aufgrund der Wasserlöslichkeit von Triethylamin ein Großteil dessen entfernt
• Trocknen der Reaktionslösung mit Natriumsulfat
• Abziehen des Lösungsmittels
• Destillation des Rückstands
• Umkristallisation