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  • 18. Dezember 2017, 04:04:03

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Autor Thema: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)  (Gelesen 12573 mal)

Heuteufel

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Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« am: 28. August 2013, 01:22:22 »
Coffein [58-08-2] und Theophyllin [58-55-9]

Folgende Synthese ist angelehnt an: Th. Eicher, H. J. Roth; Synthese, Gewinnung und Charakterisierung von Arzneistoffen. Ein Praktikumsbuch, Thieme, Stuttgart (1986)

Per Google-Suche findet man 2 Syntheseanleitungen für Coffein im Internet: eine aus dem Forum: http://forum.lambdasyn.org/index.php/topic,252.0.html und eine von dem Forum „illumina-chemie“:
http://illumina-chemie.de/coffein-t2243.html. Die folgende Synthese ist eine interessante Alternative zu diesen 2 (sehr ähnlichen) Syntheserouten. Lässt man die Methylierung am Ende weg, so erhält man Theophyllin.

Ausgehend von Theophyllin lässt sich eine Vielzahl von Arzneistoffen synthetisieren. Besonders Veränderungen der Substituenten in den Positionen 7 und 8 führten zu Derivaten mit therapeutischer Relevanz (Quelle: Wikipedia und Einzelnachweise). Zu nennen sind hier: Acefyllin, 8-Chlortheophyllin, Fenetyllin, Etofyllin, Cafedrin, Theodrenalin und Reproterol. Diese Derivate werden als Stimulanzien, zur Behandlung von Atemnot bei Asthma und in der Anaesthesiologie zur Anhebung des Blutdrucks verwendet.

Ich werde die Synthese mit der „Salami-Taktik“ von Jackal posten, weil ich der Meinung bin, dass das für mich und manche Leser angenehmer ist, als ein riesiger Textblock.
Die Syntheseanleitung beschreibt meine Erfahrungen und weicht teilweise von der Anleitung aus der oben genannten Quelle ab (wer die Originalvorschrift will kann ja das Buch konsultieren). Die Angabe „lit.“ (Literatur) bezieht sich, falls nicht anders angegeben, auf die erwähnte Quelle.

1 te Stufe: N-Cyanacetyl-N,N‘-dimethylharnstoff



* coffein 01.png
(2.93 KB . 495x99 - angeschaut 831 Mal)

Das Essigsäureanhydrid acetyliert die Cyanessigsäure unter Bildung eines gemischten Anhydrids. Es folgt die Reaktion des gemischten Anhydrids mit N,N‘-Dimethylharnstoff unter Freisetzung von Essigsäure wobei ein Ureid gebildet wird. Insgesamt findet eine Kondensation der beiden Edukte unter Abspaltung von Wasser statt.


25,0 g N,N‘-Dimethylharnstoff (0,28 mol), 25,0 g (0,29 mol) Cyanessigsäure und 45,0 ml Essigsäureanhydrid (*1) werden in einem 250 ml Kolben für 1,5 Stunden auf 100-110 °C Heizbadtemperatur erhitzt (Trockenrohr!), wobei die zunächst farblose Flüssigkeit eine braun-gelbe Farbe annimmt. Das Essigsäureanhydrid und die gebildete Essigsäure werden anschließend unter vermindertem Druck (bei der gleichen Ölbadtemperatur) möglichst rasch und vollständig abdestilliert und das verbleibende dunkelbraune Öl wird in 50,0 ml Ethanol und 17,0 ml Diethylether (beide wasserfrei) aufgenommen. Der Kolben wird für mehrere Stunden in eine Eis/Kochsalz Kältemischung gestellt, wobei man die Kristallisation gegebenfalls durch gelegentliches Reiben mit einem Glasstab induziert. Die ausgefallenen Kristalle werden anschließend abfiltriert und auf der Filternutsche mit etwas kaltem Ether gewaschen. Ausbeute an Rohprodukt: 37,4 g (86 % der Theorie; lit. 83 %) (*2). Das Rohprodukt wird aus Aceton/Ether (1:2) umkristallisiert (*3). Gelbliche Kristalle. 29,1 g (67 % der Theorie). Schmelzpunkt: 75-76 °C (lit. 82 – 83 °C). DC (SiO2, Essigester, Iod): 1 Spot, Rf = 45 (lit. Rf = 60).

Anmerkungen:

(*1)
Käufliches Essigsäureanhydrid wurde zuerst mit P2O5, dann mit gebranntem K2CO3 geschüttelt und über eine Vigreux-Kolonne fraktioniert. Es wurde nach einem Vorlauf die Fraktion 135-136 °C aufgefangen (Vorschrift aus: „W. L. F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, Sixth Edition, Elsevier Inc. 2009“ – hier wird die Fraktion 137 – 138 °C aufgefangen).

(*2) In der Vorschrift wird durch Einengen des Filtrats und Versetzen mit Ether eine 2te Produktfraktion gewonnen. Der Experimentator konnte auf diese Weise kein weiteres Produkt gewinnen.

(*3) Folgendes Vorgehen hat sich bewährt: 2,0 -2,3 ml des Aceton/Ether (1:2)-Gemisches pro Gramm Rohprodukt verwenden (das Volumen erscheint zu gering, aber das ist kein Problem), kochen bis sich das meiste gelöst hat, dann heiß in einen Rundkolben filtrieren und in das Eisbad stellen. Kocht man länger auf der Lösung rum, so scheidet sich immer wieder Feststoff ab. Versuche den Ether-Anteil (= schlechteres Lösungsmittel) zu erhöhen erwiesen sich nicht als zielführend).

Ureid-Bildung.

* koffein 02.JPG
(97.79 KB . 1151x767 - angeschaut 823 Mal)


Der rohe N-Cyanacetyl-N,N‘-dimethylharnstoff.

* koffein 03.JPG
(99 KB . 1151x767 - angeschaut 727 Mal)


Der umkritallisierte N-Cyanacetyl-N,N‘-dimethylharnstoff.

* koffein 04.JPG
(106.94 KB . 1151x767 - angeschaut 765 Mal)


Der N-Cyanacetyl-N,N‘-dimethylharnstoff ist DC-einheitlich.

* koffein 05.JPG
(175.14 KB . 1151x767 - angeschaut 747 Mal)


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Mephisto

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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #1 am: 28. August 2013, 21:12:13 »
Da bin ich schwer begeistert!! Endlich traut sich jemand im Forum an die Traubesche Coffein Synthese. Zu schade, dass wir die Synthese bisher nicht in der Sammlung hatten, aber das ändert sich ja nun. Das wird wohl die bisher größte mit Fotos dokumentierte Synthese in der Sammlung (oder irre ich?). [hooray]

Salami-Taktik ist genau richtig bei so vielen Stufen. Ich weiß nicht, ob Du alle Stufen schon jetzt beendet hast, aber ich fiebere auf den Erfolg jeder Stufe hin.

Das Harnstoffderivat sieht auf der DC sehr gut aus. Auf Literatur Rf-Werte würde ich nicht zu viel geben.
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Heuteufel

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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #2 am: 28. August 2013, 22:12:26 »
Ich bin gerade so weit, wie ich gepostet habe. Hab sonst noch ziemlich viel um die Ohren ...kann etwas dauern.
Zitat
aber ich fiebere auf den Erfolg jeder Stufe hin.
Da wären wir schon 2 - hoffen wir, dass es was bringt.  ;-)
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Heuteufel

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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #3 am: 02. September 2013, 16:27:24 »
2 te Stufe: 4-Amino-1,3-dimethyluracil


* coffein 01b.png
(3.64 KB . 509x106 - angeschaut 776 Mal)

Cyclisierung des N-Cyanacetyl-N,N‘-dimethylharnstoff zum 4-Amino-1,3-dimethyluracil, dabei erfolgt nucleophile Addition der NH-Funktion an die Nitril-Gruppe zum Imin, welches dann zur Aminoverbindung tautomerisiert.

6,8 g (69,3 mmol) Kaliumacetat werden in 226 ml Wasser gelöst und unter Rühren 28,0 g (0,18 mol) N-Cyanacetyl-N,N‘-dimethylharnstoff hinzugefügt. Die Suspension wird unter gutem Rühren unter Rückfluss erhitzt und für 30 Minuten sieden gelassen (Ölbad etwa 120 °C), hierbei geht zunächst das Edukt in Lösung und schon nach wenigen Minuten beginnt das Produkt auszukristallisieren. Der Kolbeninhalt wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und für 2 Stunden ins Eisbad gestellt, anschließend wird das auskristallisierte Rohprodukt abfiltriert und auf der Filternutsche mit Eiswasser gewaschen (*1). Das Rohprodukt wird im Exsikkator über Silikagel getrocknet (*2). Ausbeute an Rohprodukt: 24,9 g (89 % der Theorie; lit. 84 %) (*3). Feinkristallines, gelbliches Pulver. Ein Schmelzpunkt wurde nicht gemessen (zu hoch). Smp. Lit. Rohprodukt: 296 – 297 °C. Smp. Lit. nach Umkristallisation (*4): 299-300 °C. DC (SiO2, EtOH abs., Iod): 1 Spot bei Rf = 47 (lit. Rf = 70) und eine kleine Schmiere bei Rf = 58 (*5).

Als grober Test wurden 2 Spatelspitzen 4-Amino-1,3-dimethyluracil und eine Spatelspitze Natriumnitrit unter Erwärmen in etwas Wasser gelöst und mit ein paar Tropfen Ameisensäure versetzt, worauf sich die Lösung rot-violett gefärbt hat, und auch etwas von der rot-violetten Nitroso-Verbindung auskristallisiert ist.

Anmerkungen:

(*1) In der Vorschrift wird der Kolben 12 Stunden im Kühlschrank belassen und das Filtrat auf 1/3 seines Volumens eingeengt um eine weitere Produktfraktion zu gewinnen. Der Experimentator hat das Filtrat auf 70 ml eingeengt, mit einem Impfkristall versetzt und 8 Stunden im Eisbad stehen gelassen, hierbei ist nur eine vernachlässigbare geringe Menge an Produkt auskristallisiert.

(*2) Das Pulver nimmt sehr viel Wasser auf – gründlich trocknen (mehrere Tage).

(*3) Die Ausbeute ist höher ausgefallen, als in der Vorschrift, was möglicherweise daran liegt, dass das Edukt N-Cyanacetyl-N,N‘-dimethylharnstoff umkristallisiert wurde.

(*4)
Durch Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle erhält man das reine Produkt in Form farbloser Kristallnadeln. Für die weitere Synthese ist das Rohprodukt jedoch rein genug.

(*5) Der Rf-Wert stimmt nicht mit der Literatur überein, aber wenn man alle Rf-Werte mit denen der Literatur vergleicht, ist die Tendenz gleich:
1 te Stufe: N-Cyanacetyl-N,N‘-dimethylharnstoff: Rf = 45 (lit. Rf = 60)
2 te Stufe: 4-Amino-1,3-dimethyluracil: Rf = 47 (lit. Rf = 70)


Das Reaktionsgemisch nach der Reaktion.

* koffein 06.JPG
(115.88 KB . 1151x768 - angeschaut 720 Mal)


4-Amino-1,3-dimethyluracil und DC.

* koffein 07.JPG
(156.62 KB . 1151x767 - angeschaut 692 Mal)


Ich werde erst in den nächsten Ferien wieder Zeit habe, um die Synthese zu beenden. Das 4-Amino-1,3-dimethyluracil sollte ja eigentlich stabil sein, und sich bis dahin nicht zersetzen.
« Letzte Änderung: 29. September 2013, 15:48:17 von Heuteufel »
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Heuteufel

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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #4 am: 29. September 2013, 15:46:14 »
Ich habe mich geirrt: doch noch etwas Zeit gefunden!  [dance]


3 te Stufe: Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin)



* coffein 01c.png
(5.15 KB . 730x112 - angeschaut 771 Mal)

In einem Eintopf-Verfahren werden 3 Syntheseschritte zum Aufbau des Purin-Gerüsts durchgeführt:
1)Nitrosierung des 4-Amino-1,3-dimethyluracil zum 4-Amino-1,3-dimethyl-5-nitrosouracil mit Natriumnitrit/Ameisensäure.
2)Reduktion der Nitroso-Verbindung zum Amin mit Natriumdithionit.
3)Cyclokondensation der 4,5-Diamino-Gruppierung im 4,5-Diamino-1,3-dimethyluracil mit Formamid unter Anellierung das Imidazolrings.


In einem 250 ml Dreihalskolben mit Luftkühler werden 23,3 g (0,15 mol) 4-Amino-1,3-dimethyluracil und 14,7 g (0,15 mol) Natriumnitrit in 120,0 ml Formamid gelöst und auf 60 °C erwärmt. Unter intensivem Rühren tropft man innerhalb von 10 Minuten 24,0 ml Ameisensäure zu, wobei sich die 5-Nitroso-Verbindung als rotvioletter Niederschlag abscheidet (*1). Man erhitzt die Suspension innerhalb von 10 Minuten auf 100 °C und gibt unter Rühren portionsweise 4,66 g (26,8 mmol) Natriumdithionit zu; dabei steigt die Temperatur auf 130-140 °C und es entsteht eine gelbe Lösung. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe des Reduktionsmittels auf 180-200 °C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten (*2). Beim Abkühlen fällt ein Teil des Produktes aus, der abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen wird. Das Filtrat wird mit etwa 300 ml Wasser versetzt und dreimal je mit 100 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird abdestilliert, wobei gelbe Kristalle zurückbleiben. Die vereinigten Rohprodukte werden aus Wasser/Ethanol (1:1) umkristallisiert (*3) und die Kristalle gründlich über Silikagel getrocknet. Gelbliches Kristallpulver. 10,3 g (38 % der Theorie bezogen auf das Anhydrat; 35 % bezogen auf das Monohydrat; lit. 55 %) (*4). Schmelzpunkt: 272-273 °C. DC (SiO2, Ethanol, Iod): 1 Spot, Rf = 48 (lit. Rf = 80) (*5). Es wurde die Murexid Probe (auf Xanthine) gemacht, die positiv ausfiel. Hierzu wurde eine Spatelspitze des Produktes mit 4 Tropfen konzentrierter Salzsäure und 4 Tropfen konzentrierter Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt, die Lösung auf dem Wasserbad eingedampft, mit 3 Tropfen Ammoniak (25 %) versetzt und wieder eingedampft.

Anmerkungen:

(*1) Das Reaktionsgemisch wird hierbei ziemlich dickflüssig, was intensives Rühren erschwert. Der Experimentator konnte beim Zutropfen der Ameisensäure einen deutlichen Temperaturanstieg, sowie die Entwicklung geringer Mengen nitroser Gase beobachten.

(*2) Formamid beginnt sich ab 185 °C zu zersetzen, wobei diverse gasförmige Produkte (CO, CO2, NH3, HCN) entstehen. Auch die überschüssige Ameisensäure zersetzt sich unter Bildung von CO. Während des Erhitzens kann man auch eine rege Gasentwicklung beobachten. Der Experimentator hat aus diesem Grund den Luftkühler mit einer Waschflasche mit alkalischer Kaliumpermanganat-Lösung (+ Sicherheitswaschflasche) verbunden. Die Kaliumpermangat-Lösung hat sich schon nach kurzer Zeit entfärbt. Hierauf wurden die Gase in die Flamme eines Bunsenbrenners geleitet, um eventuelles CO zu verbrennen.

(*3) Der Kolben wurde über Nacht im Eisbad belassen, damit das Produkt vollständig auskristallisiert.

(*4) In der Vorschrift ist vom Monohydrat die Rede. In folgender Dissertation: http://hss.ulb.uni-bonn.de/2004/0416/0416.pdf wird das Thema der verschiedenen Modifikationen und Hydrate ausführlich behandelt. Dort heißt es:
Zitat
Prinzipiell bildet Theophyllin zwei enantiotrope Modifikationen und ein Hydrat [33]. Ausserdem existiert noch eine metastabile Form, die sich der stabilen Form des Anhydrats gegenüber monotrop verhält [34]. Offizinell sind das Monohydrat sowie die stabile wasserfrei Form [30]. Theophyllin kristallisiert aus Wasser als Monohydrat in Form farbloser, monokliner Nadeln oder Tafeln. Das Kristallwasser wird bei 100 – 105 °C vollständig abgegeben, so dass bei 110 °C und unter reduziertem Druck die stabile Form des Anhydrats hergestellt werden kann. Die enantiotrope Form des Anhydrats („Hochtemperaturform“) bildet sich nur unter drastischen Bedingungen (in hermetisch verschlossenem Behältnis bei 270 °C [33]) aus der bei Raumtemperatur thermodynamisch stabilen Form und ist daher irrelevant für die Praxis. Das metastabile Anhydrat entsteht dagegen bereits unter üblichen klimatischen Bedingungen durch Dehydratation von Theophyllin Monohydrat bei erhöhter Temperatur (ab 40 °C), geringer Feuchte oder reduziertem Druck. Es ist nicht rein gewinnbar, sondern bildet sich anteilig neben der stabilen Form, in die es sich mit der Zeit auch wieder umwandelt (Abb. 3.1.2).
Ich gehe also davon aus, dass bei mir das Anhydrat vorliegt, werde dies aber noch genauer prüfen.

Die Ausbeute ist vergleichsweise schlecht ausgefallen. Ein Grund könnte sein, dass der Strom ausgefallen ist (ja wirklich!  ::-)), als ich dabei war das Reduktionsmittel zuzugeben, weshalb ich für einige Minuten nicht richtig rühren konnte.

(*5) Der Spot ist sehr schwer zu erkennen, deshalb auch kein Foto. Der Rf-Wert stimmt im Rahmen des beobachteten Trends mit dem Literaturwert überein.


Apparatur zur Nitrosierung. Im Tropftrichter die Ameisensäure.

* koffein 08.jpg
(117.68 KB . 1151x767 - angeschaut 732 Mal)


Die violette Nitroso-Verbindung.

* koffein 09.jpg
(123.81 KB . 1151x768 - angeschaut 725 Mal)


Erhitzen auf 200 °C.

* koffein 10.jpg
(143.83 KB . 1151x767 - angeschaut 725 Mal)


Vernichten giftiger Gase – Die 2te Waschflasche enthielt zu Beginn eine alkalische Kaliumpermanganat-Lösung und in der Sicherheitswaschflasche hat sich ein unbekannter weißer Feststoff niedergeschlagen.

* koffein 11.jpg
(119.21 KB . 1151x767 - angeschaut 705 Mal)


Lösung des Rohproduktes in Chloroform unter UV: Es ist ein fluoreszierendes Nebenprodukt entstanden.

* koffein 12.jpg
(71.99 KB . 1151x767 - angeschaut 682 Mal)


Die beiden Produktfraktionen (Rohprodukt).

* koffein 13.jpg
(111.23 KB . 1151x767 - angeschaut 700 Mal)


Das reine Theophyllin.

* koffein 14.jpg
(88.29 KB . 1151x768 - angeschaut 693 Mal)


Positive Murexid-Probe.

* koffein 15.jpg
(118.14 KB . 1151x768 - angeschaut 680 Mal)
« Letzte Änderung: 29. September 2013, 15:52:04 von Heuteufel »
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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #5 am: 12. Oktober 2013, 19:33:08 »
Sehr gut, dass Du gleich an die Nachweismethode über die Murexid-Reaktion zur Purpursäure gedacht hast. Clever, so ist das Theophyllin als Produkt mit einfachen Mitteln identifizierbar (hier ist das wohl eindeutig genug). [thumbsup]

Allgemein finde ich das Thema Purinalkaloide sehr interessant und lese mir gerade ein paar Wikipedia-Artikel dazu durch. Sowas kam bei mir im Studium nicht vor; danke dass Du mich über die Synthese auf das Thema gebracht hast.

Jetzt fehlt nur eine Methylgruppe zum Coffein. Methylierst Du wie Jackal in seiner Coffein-Totalsynthese mit Dimethylsulfat?



Noch was an alle: ich finde es enttäuschend, dass seit zwei Wochen keiner ein Wort zur Theophyllin-Synthese geschrieben hat. Klar sind wir ein kleines Forum, aber täglich sind auch viele registrierte User eingeloggt, um PN zu checken etc.Da kann doch mal jemand sagen: „Hast Du toll gemacht.“; gelesen wurde der Beitrag doch zahlreich.
« Letzte Änderung: 12. Oktober 2013, 19:40:58 von Mephisto »
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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #6 am: 12. Oktober 2013, 21:15:12 »
Zitat
Allgemein finde ich das Thema Purinalkaloide sehr interessant und lese mir gerade ein paar Wikipedia-Artikel dazu durch. Sowas kam bei mir im Studium nicht vor; danke dass Du mich über die Synthese auf das Thema gebracht hast.
Wenn ich mich nicht täsche, gibt es bei mir an der Uni im Masterstudiengang eine Vorlesung über Naturstoffe/Alkaloide (Synthese, Eigenschaften, etc.), aber du hast schon Recht, das Thema wird in der Regel nicht ausführlich behandelt.

Zitat
Jetzt fehlt nur eine Methylgruppe zum Coffein. Methylierst Du wie Jackal in seiner Coffein-Totalsynthese mit Dimethylsulfat?
Nein, mit MeI in wasserfreiem EtOH, wie es in meiner Vorschrift steht. Nur so ne Frage: Wenn ich mich nicht täusche, besteht keine Gefahr, dass mehr als eine Methylgruppe angefügt wird, oder (sprich ein Überschuss an Methylierungsmittel schadet nicht)? Ich wäre übrigens schon fertig, wenn ich nicht daran gescheitert wäre 96 %-tigen EtOH selbst zu absolutieren (normalerweise kaufe ich den wasserfreien und mache nur noch mal eine Feintrocknung um sicherzugehen).
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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #7 am: 16. Oktober 2013, 16:19:07 »
Nur so ne Frage: Wenn ich mich nicht täusche, besteht keine Gefahr, dass mehr als eine Methylgruppe angefügt wird, oder (sprich ein Überschuss an Methylierungsmittel schadet nicht)?

Ohne Recherche würde ich meine Hand nicht dafür ins Feuer legen, dass eine mehrfach Methylierung unmöglich ist. Meine Kenntnis Deiner Verbindung reicht nicht soweit, als dass ich Dir das bestätigen könnte.

Ich wäre übrigens schon fertig, wenn ich nicht daran gescheitert wäre 96 %-tigen EtOH selbst zu absolutieren (normalerweise kaufe ich den wasserfreien und mache nur noch mal eine Feintrocknung um sicherzugehen).

Okay... :-) Und was ist beim Trocknen schief gegangen?
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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #8 am: 17. Oktober 2013, 01:32:50 »
OK - dann konsultiere ich lieber doch mal noch die Literatur.
Was schief gegangen ist? Gute Frage: Ich bin nach der Vorschrift im Vogel mit CaO vorgegangen. Wollte dann mit Mg feintrocknen. Ging nicht. Wasserfreies Kupfersulfat konnte man selbst in eine kleine Probe löffelweise reinschaufeln und es wurde alles blau! :-o Entweder hatte das CaO verdammt viel Wasser gezogen, oder das Ausgangansprodukt hat einfach keine 96 %, wie draufsteht.... Egal: Nächstes Mal nehme ich einfach wieder das gute Zeug von Merck.
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Heuteufel

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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #9 am: 30. Dezember 2013, 16:14:45 »
4 te Stufe: Coffein

* coffein 01d.png
(3.92 KB . 357x142 - angeschaut 697 Mal)

Natrium (1.5 g, 63.9 mmol, 1.4 eq.) wurde in wasserfreiem Ethanol (98 ml) gelöst. Zu der Natriumethanolat-Lösung wurde Theophyllin-Anhydrat (8.0 g, 44.4 mmol, 1 eq.) (*1) hinzugegeben und die Suspension wurde 1.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde bei einer Ölbadtemperatur von 50-55 °C eine Lösung von Methyliodid (4.6 ml, 10.4 g, 73.3 mmol, 1.9 eq.) in wasserfreiem Ethanol (25 ml) während 1.5 Stunden hinzugetropft. Nach der Zugabe wurde noch 3-4 Stunden bei 50-55 °C nachgerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum vollständig abgezogen (Ölbad 40 °C) und der Rückstand wurde in Wasser (122 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform (6·122 ml) ausgeschüttelt (*2). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde über Silikagel getrocknet. Feinkristallines, gelbliches Pulver. Ausbeute an Rohprodukt (Anhydrat): 6.6 g, 34.0 mmol, 77 % der Theorie (Literaturausbeute an Rohprodukt: 80 % der Theorie). DC (SiO2,Toluol-Isopropanol-Ammoniak-Lösung (25 %) im Verhältnis 30:60:10, Iod): großer Spot bei Rf = 71 (lit. Rf = 70 - Coffein), kleiner Spot bei bei Rf = 40 (Verunreinigung). Das Rohprodukt wurde durch Sublimation (Wasserstrahlvakuum, 180-190 °C) aufgereinigt (*3). Feine perfekt farblose Kristallnadeln. Verluste bei der Sublimation: 50 % der eingesetzten Masse an Rohprodukt (*4). DC (SiO2,Toluol-Isopropanol-Ammoniak-Lösung (25 %) im Verhältnis 30:60:10, Iod): ein Spot bei Rf = 67 (lit. Rf = 70 - Coffein). Ein Schmelzpunkt wurde nicht gemessen. Theoretische Ausbeute an reinem Coffein: 3,3 g (39 % der Theorie).

Theoretische Gesamtausbeute der Synthese über alle Schritte: über 6 % der Theorie. EDIT: Nein, eigentlich höher, denn es wurde nie alles Produkt vom vorherigen Schritt eingesetzt.
Ich denke aber, dass besonders bei der Aufreinigung des Rohcoffeins eine deutlich höhere Ausbeute möglich sein muss, denn das Rohprodukt ist kaum verunreinigt.

Anmerkungen:


(*1) In der Synthesevorschrift ist von Theophyllin-Monohydrat die Rede. Eine Spatel des verwendeten Theophyllins wurde im Reagenzglas bis zum Schmelzen erhitzt. Es konnte keine Kondensation von Wassertröpfchen festgestellt werden, woraus geschlussfolgert wurde, dass das Anhydrat vorliegt. Es wurde die gleiche Molmenge an Anhydrat verwendet, wie die Synthesevorschrift an Monohydrat verwendet.

(*2) In der Synthesevorschrift wird 10 Mal mit 122 ml Dichlormethan extrahiert. Es wurde nach jeder Extraktion dünnschichtchromatographisch auf Produkt geprüft und abgebrochen, als kein Coffein mehr nachweisbar war. Bei der ersten Extraktion fällt ein Feststoff aus. Es empfiehlt sich diesen abzufiltrieren, da er die Phasentrennung behindert.

(*3) 5 g des Rohprodukts wurden durch Sublimation aufgereinigt; es wurden 2,5 g reines Produkt erhalten. Es wurden 3 Varianten der Sublimation versucht: Rohprodukt mit Glaswolle abgedeckt, Rohprodukt allein, Rohprodukt mit Seesand vermörsert und mit Glaswolle abgedeckt. Das Abdecken mit Glaswolle ist empfehlenswert, weil es verhindert, dass reines Produkt vom Kühlfinger auf das unreine Produkt zurückfällt. Die Verwendung von Seesand ist bei kleinen Produktmengen (und am Ende der Sublimation) durchaus empfehlenswert. Die Verluste bei der Sublimation waren sehr hoch – dieser Schritt muss noch optimiert werden.

(*4) Ich werde noch überprüfen, ob eine Aufreinigung durch Umkristallisieren aus wässrigem Ethanol bessere Resultate liefert.

Herstellung der Ethanolat-Lösung.

* koffein 16.JPG
(99.98 KB . 1151x767 - angeschaut 624 Mal)


Methylierung mit MeI.

* koffein 17.JPG
(116.08 KB . 1151x767 - angeschaut 654 Mal)


Erste Fraktionen beim Extrahieren der wässrigen Phase mit Chloroform unter UV. Es ist ein fluoreszierendes Nebenprodukt entstanden.

* koffein 18.jpg
(109.29 KB . 1151x764 - angeschaut 634 Mal)


Trocknen der organischen Phasen.

* koffein 19.jpg
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Das Rohcoffein.

* koffein 20.jpg
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DC des Rohcoffeins.

* koffein 21.jpg
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Apparatur zur Sublimation.

* koffein 22.jpg
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Verwendung von Glaswolle.

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Verwendung von Seesand + Glaswolle.

* koffein 24.JPG
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Nahaufnahme einiger Kristalle des reinen Produkts.

* koffein 25 .jpg
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Reines Coffein.

* koffein 26.jpg
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« Letzte Änderung: 30. Dezember 2013, 16:47:46 von Heuteufel »
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Phil

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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #10 am: 30. Dezember 2013, 16:39:28 »
He Heuteufel, gut gemacht [thumbsup] Kompliment. [dance]
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Heute ist nicht alle Tage ich komm wieder keine Frage.
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Heuteufel

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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #11 am: 30. Dezember 2013, 16:48:07 »
Danke!  :-)
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Mephisto

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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #12 am: 30. Dezember 2013, 17:36:45 »
Ah ich sehe, Du hast bei Rettberg bestellt. [thumbsup] Coole Apparatur. Wurde die nach Kundenwunsch gebaut? Die Öffnung vom inneren Trichter sieht ja recht unförmig aus. Ok, Trichter und Rohr bekommt man nur schwer zusammengeschmolzen. Schade, dass trotz Kühlung so viel Coffein ins Vakuum sublimiert ist. Irgendwelche brecherartigen Ausbuchten im inneren Trichter wären wahrscheinlich gut, aber dann würde der Glasbläser komplett kapitulieren.

Und wie immer, klasse Fotos! Gratulation zur Monstersynthese. [hooray]

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Heuteufel

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Re: Synthese von Theophyllin und Coffein (im Aufbau)
« Antwort #13 am: 30. Dezember 2013, 17:52:36 »
Zitat
Ah ich sehe, Du hast bei Rettberg bestellt. thumbsup
Nee, eigentlich nicht direkt. Die hab ich schon länger und die ist von einem Zwischenhändler, der Glasgeräte von verschiedenen Herstellen in seinem Katalog hat. Ist mir erst jetzt aufgefallen, wo mir der Name Rettberg was sagt.  ;-)
Zitat
Wurde die nach Kundenwunsch gebaut? Die Öffnung vom inneren Trichter sieht ja recht unförmig aus. Ok, Trichter und Rohr bekommt man nur schwer zusammengeschmolzen.

Nein, und die ist auch gar nicht so unförmig, sieht nur irgendwie auf dem Foto so aus.  [denk]
Zitat
Schade, dass trotz Kühlung so viel Coffein ins Vakuum sublimiert ist.
Nein, daran liegt es nicht. Ich habe immer nur kurz (in regelmässigen Abständen) Vakuum gezogen und dann den Hahn zugemacht (statisches Vakuum). Einerseits habe ich viel rumprobiert (Substanz rausgenommen, wieder gemörsert, Glaswolle rein, Glaswolle raus), andererseits bleibt viel an der Glaswolle hängen, was ich einfach entsorgt habe. Ich musste etwas rumprobieren und war mehrere Tage und Nächte damit beschäftigt, ich nehme an, dass thermische Zersetzung auch eine Rolle gespielt hat. Ausserdem hatte ich irgendwann keine Lust mehr. Ich hatte mir viel von dieser Apparatur erwartet - in Wirklichkeit ist sie aber nicht viel besser, als ein normaler Kühlfinger, oder sowas.
Zitat
Und wie immer, klasse Fotos! Gratulation zur Monstersynthese.
Danke!  [drunk]
PS: "Monstersynthese" ist eine masslose Uebertreibung für die 4 Stufen, die es waren (und ganz ohne ein einziges Stereozentrum). Auf jeden Fall, wenn man Ambitionen im Bereich der Naturstoffsynthese hat... ::-)
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