Kommentare zur Synthese von Zimtsäuremethylester (aus Zimtsäure)

[Phil]

Admin-Edit: Dieser Thread dient für Kommentare und zur Diskussion der Synthese von Zimtsäuremethylester (aus Zimtsäure)


Einfach aber gut Pravo.

[Heuteufel]

Danke, Phil.

Ich habe soooo schöne Pläne für mehrstufige, anspruchsvollere Synthesen, und auch schon alles vorbereitet, aber mit so wenig Zeit wie jetzt, brauche ich gar nicht erst anzufangen...

Naja, irgendwann...

[Mephisto]

Ich gehe bei dieser Standardreaktion immer wie folgt vor:

• lösen der Carbonsäure in Methanol,
• 2,8 eq Thionylchlorid langsam hinzugeben,
• Reflux über Nacht,
• Trockenziehen am Roti,
• in EtOAc lösen, zweimal mit NaHCO₃-Lösung waschen, Trocknen, Lösungsmittel entfernen.

Das erscheint mir sogar einfacher als Dein Vorgehen. Klappt auf jeden Fall immer. Eine Reinigung ist i.d.R. nicht notwendig (okay, bei Dir war das Edukt ja nicht ganz sauber).

Ein Hinweis: man trocknet nicht mit Natriumsulfat über Nacht. Zumindest bringt das keinen Vorteil gegenüber 5-minütigem Trocknen.

[Heuteufel]

OK, deine Methode ist noch einfacher. Klappt die auch bei reaktionsträgen Carbonsäuren, wo ohne DMF gar nichts geht? (Zimtsäure ist jetzt nicht so reaktionsträge, aber die Doppelbindung führt doch zu einer deutlichen Verringerung der Reaktivität - weiß nicht, ob es da auch ohne DMF klappt)

Ein Hinweis: man trocknet nicht mit Natriumsulfat über Nacht. Zumindest bringt das keinen Vorteil gegenüber 5-minütigem Trocknen.

Das hatten wir doch schon mal.
OK, über Nacht muss nicht wirklich sein; aber 5 Minuten?! Wäre eine halbe Stunde ein Kompromiss? 

[Mephisto]

OK, deine Methode ist noch einfacher. Klappt die auch bei reaktionsträgen Carbonsäuren, wo ohne DMF gar nichts geht? (Zimtsäure ist jetzt nicht so reaktionsträge, aber die Doppelbindung führt doch zu einer deutlichen Verringerung der Reaktivität - weiß nicht, ob es da auch ohne DMF klappt)

Die Methode eignet sich gut für Benzoe- und Zimtsäurederivate, weshalb ich sie hier auch vorgeschlagen habe. Ich habe sie auch gerade bei solchen Derivaten durchgeführt. Soweit ich weiß, ist das eine ziemlich universelle Methode – zumindest ist mir eine Limitierung nicht bekannt.

Das hatten wir doch schon mal.
OK, über Nacht muss nicht wirklich sein; aber 5 Minuten?! Wäre eine halbe Stunde ein Kompromiss? 

*Überleg*...*Suchfunktion-nutz*... Ach, ja jetzt fällt es mir wieder ein Okay, wir müssen das nicht unbedingt ausdiskutieren – oder doch?

Mach mal kurz folgendes Experiment: gib zu EtOAc, das vorher mit Wasser ausgeschüttelt wurde etwas Natriumsulfat. Die ersten Löffel, die Du reingibst, klumpen sofort am Boden. Man rührt um und gibt den nächsten Löffel dazu: voilà das Natriumsulfat klumpt nicht mehr.

Und, obwohl das kein schlagendes Argument ist: ich habe schon etwas an Erfahrung gesammelt, auch in verschiedenen Arbeitsgruppen, und niemand den ich kenne, trocknet die organische Phase über Nacht.

Es ist mir schon vorgekommen, dass ich das Trockenmittel vergessen habe und dann siehst Du das Wasser, was sich in geringen Anteilen in der organischen Phase löst, tatsächlich beim Abrotieren wieder. Selbst beim kürzesten Einsatz von Natriumsulfat hatte ich nie sichtbares Wasser oder anorganische Salze aus dem Restwasser in meinen einrotierten Substanzen.

Dass Dein Trockenmittel über Nacht noch mehr klumpt, wundert mich bei einem nicht geschlossenen System nicht wirklich. Wer zu viel Zeit hat, kann ja mal eine Karl-Fischer-Titration über verschiedene Zeiträume machen.

[Heuteufel]

Ok, das hört sich alles ziemlich überzeugend an.
Ich werde dann mal meine eigenen Erfahrungen mit kürzeren Trocknungszeiten sammeln.

Wer zu viel Zeit hat, kann ja mal eine Karl-Fischer-Titration über verschiedene Zeiträume machen.

Ich biete mich zwar nicht an, die Versuche zu machen, aber so sinnlos wäre das Ganze gar nicht. Durch Optimierung der Trocknungszeit könnte eine Steigung der Effizienz im Labor erreicht werden - obwohl, ich nehme an, die Trocknungszeit hängt auch vom Lömi, etc. ab; würde eine schöne Tabelle werden.

[Phil]

Würde eigentlich auch eine Azeotrope Veresterung gehen? Oder muss man über das Säurechlorid gehen?

[synthon]

Säurechloride sind in aller Regel gut reaktiv, das würde ich bevorzugen. Natürlich lässt sich das ausprobieren.

Ich biete mich zwar nicht an, die Versuche zu machen, aber so sinnlos wäre das Ganze gar nicht. Durch Optimierung der Trocknungszeit könnte eine Steigung der Effizienz im Labor erreicht werden - obwohl, ich nehme an, die Trocknungszeit hängt auch vom Lömi, etc. ab; würde eine schöne Tabelle werden.

Darin kann ich keinen echten Sinn erkennen. Ich habe eine Tabelle mit irgendwelchen Werten, die nur für ein einzelnes System geeignet sind. Der Zeitaufwand ist hoch, die Analytik nicht unbedingt einfach/reproduzierbar (Bestimmungsgrenzen? Reproduzierbarkeit? Störende Einflüsse z.B. von Lösungsmitteln oder Produkten, die bei der KF-Titration Wasser freisetzen bzw. vortäuschen?) und der Nutzen daher fraglich. Vor allem ist der Wassergehalt unterschiedlich, von daher ist auch der Bedarf an Trockenmittel individuell und das wird eh im Überschuss zugesetzt, das reicht alles pi mal Daumen. Und ob die paar Minuten rauf oder runter nun wirklich zu einer Steigerung der Effizienz führen, bezweifle ich. Bei Trocknung über Nacht kommt es auch nicht darauf an, ob das Produkt nun nach 5 Minuten oder 5 Stunden trocken ist. Und die Zeit, die man dann irgendwo als "optimiert" ansieht, verliert sich dann wo anders völlig. Vorbereitung, Säulenchromatographie oder was auch immer. Wer mal tagelang gesäult hat, für den sind ein paar Minuten vorher echt kein Gewinn
Wenn man im Verlauf einer Synthese eine Phase trocknet, reicht der Trockenvorgang in aller Regel wie im nächsten Absatz beschrieben. Ansonsten trocknet man eben länger über Nacht - auch wie im nächsten Absatz beschrieben.

Selbst beim kürzesten Einsatz von Natriumsulfat hatte ich nie sichtbares Wasser oder anorganische Salze aus dem Restwasser in meinen einrotierten Substanzen.

Dito.

Das Trocknen einer organischen Phase über Nacht ergibt auch aus meiner Sicht keinen Sinn. Ich rühre Magnesium- bzw. Natriumsulfat kurz ein und filtriere das nach 1-2 Minuten auch schon wieder ab. Der Rückstand im Filter kann dann mit organischem Lösungsmittel nachgespült und ggf. trockengesaugt werden. Das ist wesentlich sinnvoller, als ein (sofern es sich darum handelt) labiles, reaktives Molekül über Nacht in Lösung rumstehen zu lassen. Als trockener Reinstoff (Trocknung am Roti oder besser an einer Schlenk-Line, wer das zur Verfügung hat) hat man dann zumindest diese Komponente ausgeschlossen. Alternativ Trocknung im Exsikkator über einem geeigneten Trockenmittel (Schwefelsäure, Phosphorpentoxid o.ä.), im (Vakuum)trockenschrank, sofern die Substanz das mitmacht - sowas kann man dann sinnvollerweise über Nacht machen.

Interessant im Zusammenhang mit Veresterungen ist auch die Steglich-Veresterung: http://www.organische-chemie.ch/OC/Namen/steglich-veresterung.htm
Modifizierte Steglich-Veresterung mit EDC*HCl: http://de.wikipedia.org/wiki/1-Ethyl-3-%283-dimethylaminopropyl%29carbodiimid

[Heuteufel]

@synthon: ich sehe das mittlerweile genauso. Es ist gut 2 Jahre her, dass ich diesen Post verfasst habe. Zu der Zeit hatte ich außer einem organisch-chemischen Praktikum, welches mich nicht wirklich auf den Alltag in einem Forschungslabor vorbereitet hat (und den Experimenten, die ich zuhause gemacht habe), keine Erfahrung wie man in der Forschung (resp. auch in der Industrie) arbeitet. Wenn ich jetzt rückblickend diesen Thread lese, dann kann ich bei manchen Aussagen von mir nur den Kopf schütteln.  Das Gute daran, dass meine Erinnerung an diese Zeiten manchmal aufgefrischt wird, ist hoffentlich, dass ich etwas nachsichtiger mit Anfängern sein werde (man vergisst so gerne, dass man mal selber einer war). 

Interessant im Zusammenhang mit Veresterungen ist auch die Steglich-Veresterung: http://www.organische-chemie.ch/OC/Namen/steglich-veresterung.htm
Modifizierte Steglich-Veresterung mit EDC*HCl: http://de.wikipedia.org/wiki/1-Ethyl-3-%283-dimethylaminopropyl%29carbodiimid

Sehe ich das richtig, dass man mit DCC in organischen Lösungsmitteln kuppelt (typischerweise DCM), während EDC*HCl im wässrigen Milieu (Puffer) eingesetzt wird? Sprich: DCC ist eher ein Kupplungsreagenz für die organische Synthese und EDC*HCl was für die Biochemiker (Labeling, Immobilisierung von Peptiden auf Oberflächen (bei der Affinitätschromatographie), etc.)?

Ich hatte mal Probleme mit einer Steglich-Veresterung eines recht polaren Pyridyl-Substrats. Der entstehende Dicyclohexylharnstoff sollte ja im Prinzip schwer löslich sein, so dass man ihn einfach abfiltrieren kann. In meinem Fall erwies es sich jedoch als schwierig den Dicyclohexylharnstoff komplett abzutrennen (und die 22 H´s der beiden Cyclohexyl-Ringe sieht man halt leider ziemlich gut im NMR   ). Selbst säulen brachte nichts... Was am besten klappte war das ölige Rohprodukt mehrmals in einer minimalen Menge EE/PE zu lösen (vorauf jedes Mal etwas Dicyclohexylharnstoff ausfällt) und wieder einzurotieren (und am Ende säulen). Das Ergebnis: eine erbärmliche Ausbeute von 40 % für eine simple, blöde Veresterung. Ist jemandem dieses Problem bekannt? Irgendwelche Tipps (bezüglich Aufarbeitung - andere milde Methoden zur Veresterung)?
Nur zur Info: Ich brauchte den Ester bloß für analytische Zwecke, weshalb ich nicht weiter versucht habe die Synthese zu optimieren.

[synthon]

EDC*HCl funktioniert wunderbar in organischen Lösungsmitteln. Am besten die Carbonsäure vorher einige Minuten mit dem EDC rühren lassen, damit sich das Addukt bilden kann. Die Reaktionsbedingungen kann man dann individuell optimieren, aber mit EDC/DMAP hab ich schon super Veresterungen gemacht, die super aufzureinigen waren. Ausschütteln, einrotieren, fertig: der Ansatz lässt sich hinterher einfach ausschütteln und der ganze Nebenprodukt-Schlonz landet in der wässrigen Phase. Keine doofen Säulen und so - du kannst es ja noch mal probieren

[Heuteufel]

Du bist ein Schatz!    Danke!

[synthon]

Gerne. Du musst mal mit den Äquivalenten spielen, aber viel war das nicht. Leichter Überschuss EDC, DMAP reicht in katalytischen Mengen. Und die Synthese respektive deren Produkte muss das HCl aus EDC*HCl natürlich abkönnen... hat aber bisher bei mir keine Probleme gemacht. Wenn man nicht mit ultralabilen Gruppen arbeitet...