Synthese von 4-Hydroxycumarin

[Heuteufel]

Um es gleich vornweg zu nehmen: Bei dieser Synthese konnte zwar das gewünschte Produkt isoliert werden, allerdings war die Ausbeute inakzeptabel schlecht. Ob dies an Fehlern, die ich gemacht habe, oder an der Synthesevorschrift liegt, ist mir unklar. Kritik und Vorschläge zur Verbesserung der Ausbeute sind erwünscht .

Synthese von 4-Hydroxycumarin

4-Hydroxycumarin [1076-38-6]



In der nachfolgenden Synthese wird 4-Hydroxycumarin ausgehend von Meldrumsäure und Phenol hergestellt. Zuerst wird Malonsäure-monophenylester hergestellt, dann wird dieser durch Kochen mir Eatons Reagenz in 4-Hydroxycumarin umgewandelt.


Derivate des 4-Hydroxycumarins wirken als Vitamin K-Antagonisten und haben somit eine blutgerinnungshemmende Wirkung. Diese Derivate werden als Rodentizide, aber auch in der Medizin als Antikoagulantien verwendet.
Zum Beispiel kann man Warfarin durch Michael-Addition von 4-Hydroxycumarin und Benzylidenaceton herstellen.


Synthesevorschrift:

a) Malonsäure-monophenylester:

Eine Mischung von 13,1 g Phenol und 20 g Meldrumsäure wird 4 Stunden bei 90 °C gerührt. Nachdem die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird sie mit Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, so dass sich zwei Phasen bilden. Die organische Phase wird verworfen, und die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1-2 gebracht und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel abrotiert. Man erhält 23 g Malonsäure-monophenylester (92 % der Theorie). Eine Probe der Substanz wird zur Analyse aus Benzol umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 68-69 °C (lit.: 71 °C).

b) 4-Hydroxycumarin:

Es werden 90 ml Eatons Reagenz (eine 7,7 %-tige Lösung von Phosphorpentoxid in Methansulfonsäure) und 5,4 g Malonsäure-monophenylester für eine Stunde bei 70 °C gerührt. Dann wird die Lösung unter heftigem Rühren mit Wasser versetzt, wobei rohes 4-Hydroxycumarin ausfällt. Dieses wird unter über eine Filternutsche abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ethanol erhält man 3,7 g reines 4-Hydroxycumarin (Ausbeute von 75%). Der Schmelzpunkt beträgt 206 °C (lit.: 211-213 °C)


Durchführung der Synthese:

Das Phenol und die Meldrumsäure werden in einem Kolben vorgelgt.


Das Reaktionsgemisch nach Ende der Reaktion. Beim Abkühlen haben sich Kristalle gebildet.


Es wird Ethylacetat zum Reaktionsgemisch gegeben, bis sich alles gelöst hat, dann gesättigte NaHCO3-Lösung, bis kein Schäumen mehr beobachtet werden kann.


Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure stark sauer eingestellt.


Es wird mit 3 Mal 100 ml Dichlormethan extrahiert.


Durch Zufall entdeckte ich, dass durch Waschen mit Petrolether Verunreinigungen effektiv entfernt werden können. Es wurden jedoch nur 6 g Produkt erhalten anstatt der erwarteten 23 g. Die Gründe hierfür sind unklar. Vielleicht ist der Verteilungskoeffizient ungünstig, und man hätte öfters mit Dichlormethan auschütteln müssen, oder es wurde nicht mehr Produkt gebildet.


Eatons Reagenz wird durch Lösen von Phosphorpentoxid in Methansulfonsäure hergestellt:

Am Anfang.


Alles Phosphorpentoxid ist in Lösung gegangen.


Das Reaktionsgemisch nach Ende der Reaktion.


Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen. Ein Niederschlag fällt aus.


Beim Versuch diesen Niederschlag, wie in der Synthesevorschrift angegeben, aus Ethanol umzukristallisieren stellte sich heraus, dass 4-Hydroxycumarin viel zu gut in Ethanol löslich ist, um es daraus umkristallisieren zu können. Es wurde also ein Ethanol-Wasser Gemisch verwendet – mit relativ schlechten Resultaten. Nach zwei Mal Umkristallisieren aus Ethanol-Wasser wurden 1,8 g gelbe Kristalle erhalten, die bei 209 °C schmelzen. Der Schmelzpunkt liegt somit näher am Literaturwert, als der in der Synthesevorschrift angegebene; die Farbe ist jedoch etwas zu dunkel. Die Ausbeute ist auch hier sehr schlecht, was höchstwahrscheinlich an den Problemen bei der Umkristallisation liegt.

Nach 1 Mal Umkristallisieren.


Nach dem 2-ten Mal.


Quelle:

In Anlehnung an "Bull. Korean Chem. Soc. 2007, Vol. 28, No. 7"

[Phil]

Die Gründe dass die Ausbeute so gering ist, kann so nicht gesagt werden.
Es kann sein durch unsauberes Arbeiten , eventuell Berechnungsfehler , Falsches Lösemittel , oder die Literaturangabe stimmt nicht .
Allerdings sehe ich nicht dass Du einen Fehler gemacht hast.
Ich lese Deine Synthesen immer gerne sie sind schön Dokumentiert und gut beschrieben.
Bin neidisch dass ich nicht so viel Zeit habe wie Du.

[Mephisto]

Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure stark sauer eingestellt.

Eine mögliche Fehlerquelle: Benzylester vertragen keine zu harschen aciden Bedingungen. Gerade wenn es noch zu einer Erwärmung durch Neutralisation kommt und Du bis pH 1 und tiefer ansäuerst, kann das tödlich für den Benzylester sein (auch wenn der Ester nur kurz diesen Bedingungen ausgesetzt ist). Daher gilt oft bei der Extraktion von Carbonsäuren aus dem Wässrigen ins Organische die Regel nur bis pH 4 anzusäuern. Deine Carbonsäure wird auch bei pH 4 protoniert und geht in die organische Phase über. Bei einer sehr ähnlichen Aufarbeitung flogen mir sogar Benzylether ab, als ich zu viel Salzsäure dazu gab.

Zum Endprodukt: lass Dich von einem Farbunterschied nicht verunsichern – dieser hat fast keinerlei Aussagekraft .

Edit: Anderseits hättest Du bei diesem Fehler Malonsäure mit isoliert und das würde nicht diese geringe Gramm-Ausbete erklären .

Vielleicht ist der Verteilungskoeffizient ungünstig, und man hätte öfters mit Dichlormethan auschütteln müssen, oder es wurde nicht mehr Produkt gebildet.

Das glaube ich kaum. Ansonsten verschafft eine DC beider Phasen schnell Klarheit.

[Heuteufel]

ie Gründe dass die Ausbeute so gering ist, kann so nicht gesagt werden. Grübeln
Es kann sein durch unsauberes Arbeiten Lips Sealed, eventuell Berechnungsfehler ätsch!, Falsches Lösemittel traurig, oder die Literaturangabe stimmt nicht Cry.

Ich kann nichts davon mit Sicherheit ausschliessen.

Eine mögliche Fehlerquelle: Benzylester vertragen keine zu harschen aciden Bedingungen. Gerade wenn es noch zu einer Erwärmung durch Neutralisation kommt und Du bis pH 1 und tiefer ansäuerst, kann das tödlich für den Benzylester sein (auch wenn der Ester nur kurz diesen Bedingungen ausgesetzt ist). Daher gilt oft bei der Extraktion von Carbonsäuren aus dem Wässrigen ins Organische die Regel nur bis pH 4 anzusäuern. Deine Carbonsäure wird auch bei pH 4 protoniert und geht in die organische Phase über. Bei einer sehr ähnlichen Aufarbeitung flogen mir sogar Benzylether ab, als ich zu viel Salzsäure dazu gab.

Daran hatte ich gar nicht gedacht! Muss ich mir unbedingt merken!
Nebenbei: es geht hier eigentlich um einen Phenylester. Ob die so extrem emfindlich wie die Benzylester sind weiss ich nicht.

Edit: Anderseits hättest Du bei diesem Fehler Malonsäure mit isoliert und das würde nicht diese geringe Gramm-Ausbete erklären Grübeln.

Ich habe die Löslichkeit von Malonsäure in Dichlormethan getestet: kaum löslich. Und in Wasser ist Malonsäure ja gut löslich. Also hätte ich meiner Meinung nach bei dem von dir genannten Fehler nur wenig Malonsäure mitisoliert, hingegen aber Phenol. Und tatsächlich hat das Produkt nach Phenol gerochen, worauf ich es im Mörser mit Petrolether zerrieben habe, und danach war der Geruch weg. Ich nehme an, dass das Phenol nur aus der Hydrolyse des Esters stammen kann, da schon vorher das Phenol, welches nicht durch Natriumhydrogencarbonat deprotoniert wird, in die Ethylacetat-Phase übergeht, die verworfen wird.

Also ist der von dir genannte Fehler wahrscheinlich tatsächlich teilweise an der schlechten Ausbeute Schuld.

Das glaube ich kaum. Ansonsten verschafft eine DC beider Phasen schnell Klarheit.

Leider nicht mehr möglich: Es ist schon eine ganze Weile her, dass ich die Synthese gemacht habe. Die Phasen wolle ich eigentlich noch aufheben, aber dann hab ich sie doch irgendwann entsorgt.

Folgende Fragen beschäftigen mich noch:

* Gibt es eine andere, womögliche bessere, Syntheseroute für Malonsäure-monophenylester?

* Ich habe bisher kein Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch gefunden, aus dem sich 4-Hydroxycumarin vernünftig umkristallisieren lässt. Hat jemand eine Idee? 
EDIT: Ich habe in "Purification of laboratory chemicals" nachgeschaut. Dort steht man soll aus Wasser umkristallisieren. Die Wasser/Ethanol-Mischung (viel Wasser), die ich benutzt habe war also gar nicht so schlecht. Ich frage mich nur, wie die Autoren der Synthese es geschafft haben, das Produkt aus Ethanol umzukristallisieren.
       

[Mephisto]

Nebenbei: es geht hier eigentlich um einen Phenylester. Ob die so extrem emfindlich wie die Benzylester sind weiss ich nicht.

Für sowas müsste ich mich selbst ohrfeigen . Aber das Gesagte trifft auch auf den Phenylester zu.

* Gibt es eine andere, womögliche bessere, Syntheseroute für Malonsäure-monophenylester?       

Ich würde garnicht sagen, dass die Route schlecht ist. Eine DC-Kontrolle würde wirklich sehr viele Informationen liefern, wie: sind noch Edukte in der Lösung vorhanden und muss weiter erhitzt werden. Gibt es unterschiedliche Produkte, usw.

Auch wenn Du z.B. bei Reaxys nach einer Synthese für Deinen Malonsäurephenylester suchst,  triffst Du auf Paper aus den letzten Jahren, die dieselbe Route anwandten. Die Durchführung unterscheidet sich nur gering (Toluol als Lösemittel, Dauer des Erhitzens, Extraktion oder Säule).

[Heuteufel]

Ich würde garnicht sagen, dass die Route schlecht ist. Eine DC-Kontrolle würde wirklich sehr viele Informationen liefern, wie: sind noch Edukte in der Lösung vorhanden und muss weiter erhitzt werden. Gibt es unterschiedliche Produkte, usw.

Auch wenn Du z.B. bei Reaxys nach einer Synthese für Deinen Malonsäurephenylester suchst,  triffst Du auf Paper aus den letzten Jahren, die dieselbe Route anwandten. Die Durchführung unterscheidet sich nur gering (Toluol als Lösemittel, Dauer des Erhitzens, Extraktion oder Säule).

Hmm, dann liegt es wohl eher an der Durchführung.

Ich hatte mir überlegt, ob die Reaktion nicht gut über Malonsäure-Monochlorid gehen würde (Einhorn-Variante). Das Problem scheint hier schon mal die Synthese des Monochlorids zu sein, da dieses relativ instabil ist, und sich immer auch Dichlorid bildet. Ich habe hierzu folgendes in einer Doktorarbeit (http://hss.ulb.uni-bonn.de/2006/0758/0758.pdf) gefunden:   

Die Synthese folgte den allgemeinen Vorschriften zur Darstellung von Säurechloriden. Ein Äquivalent Malonsäure wurde mit einem halben Äquivalent Thionylchlorid in Diethylether sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Reaktionsverlauf konnte leicht durch Prüfung der sauren Reaktion des freiwerdenden Gases mit feuchtem pH-Papier verfolgt werden. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der dunkle Rückstand wurde mehrfach aus einem Gemisch aus Chloroform und Petrolether 40-60 (Verhältnis 1:2) umkristallisiert. Das Produkt fiel in Form von gelben Nadeln aus, die sich an der Luft sofort in eine klebrige, zunächst grüne, später schwarze Masse umwandelten. Obwohl die physikalischen Eigenschaften mit denen in der Literatur angegebenen übereinstimmten, ergaben Folgeversuche (Abb. 4-23), daß es sich um ein Gemisch aus dem Mono- und dem Dichlorid handelte.

(Literatur:
- H. Staudinger, E. Ott, Chem. Ber. 1908, 41, 2208-2217
- G.W. Wilson Jr, A. Hess, J. Org. Chem. 1974, 39, 24, 3170)
 

[Heuteufel]

Ich habe im Buch "Intermediates For Organic Synthesis" (von V K Ahluwalia, Pooja Bhagat, Renu Aggarwal und Ramesh Chandra) gelesen, dass 4-Hydroxycumarin durch die Reaktion von Phenol mit Malonsäure in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und Zinkchlorid -also in nur einem Schritt- hergestellt werden kann. Das hört sich sehr verlockend an!
Hat vielleicht jemand eine Synthesevorschrift?